Антибиотики долгое время считались чудодейственным средством, а теперь их связывают с нарушением развития мозга у младенцев

«Незадолго до рождения двух моих детей я принимала значительное количество антибиотиков. До рождения дочери мне дали два курса антибиотиков для лечения воспаления грудей. Также при рождения моего сына я получила антибиотики, а позже он сам прошёл один курс лечения антибиотиками в 5 месяцев и ещё один цикл – в 15 месяцев. Оба они в настоящее время страдают СДВГ, проблемами речи, дислексическими наклонностями и тревогой», – говорит она в интервью.

До недавнего времени к этому относились как к «другим необоснованным утверждениям, не прошедших экспертной оценки», считалось, что «одна обеспокоенная мать пытается найти причины страданий своих детей». Однако недавнее исследование показывает, что такие утверждения не совсем безосновательны. Группа учёных из Медицинских школ Нью-Йоркского университета и Университета Рутгерса в Нью-Джерси обнаружила связь между небольшими дозами антибиотиков, принимаемых незадолго до рождения, и значительными изменениями в составе и структуре кишечных бактерий.

Исследование также обнаружило связь между воздействием малых доз антибиотиков и вредными изменениями в важных нервных путях и экспрессии генов в частях мозга, ответственных за неврологическое развитие. Исследователи надеются, что это исследование поможет объяснить продолжающийся рост неврологических расстройств, включая расстройства аутистического спектра, дефицита внимания и гиперактивности СДВГ (ADHD) в промышленно развитых странах, включая Израиль, а также в развивающихся странах.

Важно отметить, что исследование проводилось на мышах, разделённых на три группы. Первая группа мышей, которая состояла из  беременных самок, получала пенициллин за целую неделю до родов. Вторая группа, детёныши мышей, получала пенициллин в течение первой недели после рождения, а третья группа, контрольная группа детёнышей, вообще не получала пенициллин. После воздействия антибиотиков исследователи сравнили разницу в бактериальной популяции в кишечнике (микробиоте) и центральной нервной системе в двух группах детенышей, подвергшихся воздействию пенициллина, с контрольной группой, не подвергавшейся воздействию антибиотиков.

Результаты исследования позволили сделать четыре важных вывода:

1. Наблюдалось значительное уменьшение разнообразия бактериальной популяции у мышей, подвергшихся воздействию антибиотиков.
2. Было обнаружено, что антибиотики оказывают значительное влияние на изменения нервных путей, связанные с нормальным неврологическим развитием.
3. Антибиотики оказали значительное влияние на экспрессию генов в двух областях мозга: первая – это лобная кора (frontal cortex), которая отвечает, среди прочего, за когнитивное развитие, а вторая – миндалевидное тело, отвечающее за эмоциональное развитие.
4. Статистическая взаимосвязь (положительная корреляция) была обнаружена между изменением разнообразия бактериальной популяции во всем организме (микробиом) и изменением экспрессии генов в головном мозге.

Исследователи приходят к выводу, что «результаты исследования по аналогии [с людьми] подтверждают, что воздействие антибиотиков на человека на ранних этапах его жизни может повлиять не только на микробиом ребёнка, но и на экспрессию генов в критических частях головного мозга, включая префронтальную кору и миндалевидное тело, которые чувствительны и уязвимы до и после рождения».

«Можно ли сделать вывод из исследования, проведённого на мышах, в отношении людей»? – я спрашиваю в интервью профессора Мартина Блейзера, врача, который руководил этим новым исследованием.

«Это исследование – часть кроссворда информации, которую мы собираем», – отвечает он.

Ещё одна часть кроссворда – это эпидемиологическое исследование, которое мы провели на детях, родившихся в Миннесоте. В этом исследовании приняли участие 14 тыс. детей. Мы спросили, получали ли дети антибиотики в первые два года жизни и болели ли они в возрасте от 2 до 13 лет различными заболеваниями. Мы изучили десять различных заболеваний, включая три заболевания, связанные с неврологическим развитием: расстройство аутистического спектра, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и неспособность к обучению.

Проф. Мартин Блейзер /Ник Романенко

«Мы обнаружили, что у детей, получавших антибиотики в первые два года жизни, значительно выше вероятность развития дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), чем у детей, которые не получали антибиотики в первые два года жизни. Была корреляция, а не причинно-следственная связь. То есть мы не подтверждали и не опровергали причинно. Это не был вопрос, которым мы задавались в этом исследовании.

Следующим шагом было текущее исследование на мышах, которое было предварительным, и там мы проверили корреляцию, но всё ещё не причинно-следственную связь. Мы намерены провести больше исследований, в которых будем проверять причинно-следственную связь. То есть проверять, вызывают ли антибиотики эти расстройства. Вся эта область воздействия антибиотиков [на маленьких детей] является новой для медицинских исследований, и мы находимся в авангарде науки».

Ось кишечник-мозг

Новое исследование опирается на ряд предыдущих исследований на животных и показало связь между изменениями бактериальной популяции в организме в раннем возрасте и развитием более поздних заболеваний, таких как ожирение, диабет и астма. Группа исследователей из Университета Миннесоты в США также обнаружила, что младенцы, подвергавшиеся воздействию антибиотиков после достижения месячного возраста рождения, страдали больше от проблем, связанных со слухом и памятью, по сравнению с контрольной группой.

Растущее количество исследований показывает, что популяция кишечных бактерий играет в этом важную роль. Мозг состоит из около 100 миллиардов нейронов, которые общаются друг с другом с помощью химических и электрических сигналов. По мере развития мозга ребёнка эти нейроны образуют связи с тысячами других нейронов, и этот процесс продолжается со снижающейся скоростью на протяжении всей жизни. Сейчас все больше и больше исследователей считают, что связь между центральной нервной системой и нервной системой пищеварительной системы, которую назвали «осью кишечник-мозг», необходима не только для правильной регуляции процессов пищеварения и правильной работы мозга, но и для нашего общего здоровья.

«Мы знаем, что определённые бактерии в кишечнике оказывают сильное влияние на мозг. Они могут приводить к выработке продуктов обмена веществ, которые передают химические сигналы в мозг, и они могут влиять на наши чувства, эмоции и, возможно, на наши когнитивные процессы», – объясняет в интервью доктор Элизабет Мампер  (педиатр, специализирующийся на заболеваниях головного мозга, владеет частной клиникой в ​​Линчберге, Вирджиния, США).

«Мы также знаем, что кишечные бактерии, которые развиваются в первые 1000 дней жизни (почти два года и девять месяцев), оказывают сильное влияние на риск развития хронических заболеваний у ребёнка в более позднем возрасте. В целом, чем разнообразнее кишечная бактериальная популяция ребёнка, тем меньше вероятность того, что впоследствии он будет страдать хроническими заболеваниями. «Антибиотики убивают некоторые из “хороших бактерий”, составляющих эту популяцию, и таким образом уменьшают их разнообразие».

Профессор Блейзер объясняет мне, что существуют, как минимум три различных способа воздействия кишечника на мозг. Во-первых, существует прямая связь между кишечником и мозгом через блуждающий нерв.

«Есть доказательства того, что блуждающий нерв — это важный нервный путь, который действует как дорога с двусторонним движением: он передает информацию из кишечника в мозг и из мозга в кишечник.  Во-вторых, кишечные бактерии продуцируют молекулы, играющие важную роль в процессе обмена веществ, включая метаболизм в головном мозге. И в-третьих, кишечные бактерии передают химические и физические сообщения клеткам кишечника и заставляют их производить молекулы различных нейротрансмиттеров, которые передают в нервной системе сообщения между нервными клетками.

Одним из них, например, является серотонин (нейромедиатор, который играет решающую роль в таких эмоциях, как восторг, а также депрессия и агрессия). Известно, что 80% серотонина в организме поступает из кишечника, и исследования показали, что кишечник производит или не производит серотонин в соответствии с сообщениями, которые они получают от кишечных бактерий. И важно подчеркнуть, что самый важный период для установления этих связей между мозгом и кишечником – это начало жизни».

— Каков диапазон «начала жизни»? До какого возраста антибиотики могут оказывать пагубное воздействие на кишечные бактерии и мозг?

— Я не знаю ответа о людях, потому что мы проводили исследования на мышах. Но мы знаем, что первые три года жизни – самые важные годы для развития бактериальной популяции внутри человеческого тела.  И я готов поспорить, что к этому периоду особенно относится первый год, когда антибиотики имеют наибольшее влияние на популяцию бактерий и мозг. Это также период, когда у детей развивается аутизм.

— Кажется странным, что до сих пор это действительно не исследовалось на младенцах 

— Очень сложно проводить клинические исследования на младенцах. Вот почему мы проводим эпидемиологические исследования, которые дают нам направление. Другая причина в том, что антибиотики считаются прекрасными лекарствами и действительно имеют огромную пользу.  Но люди закрывают глаза и считают, что недостатки и пагубное воздействие их ничтожны. Более того, из-за того, что мы слишком много используем антибиотики, есть случаи, когда мы, вероятно, принесем больше вреда, чем пользы.

— Неужели педиатры сегодня назначают слишком много антибиотиков?

— Насколько нам известно, между врачами существует огромная разница. Есть те, кто прописывает антибиотики каждому ребёнку, который приходит к ним в клинику при любом заболевании. Есть те, кто даёт нечасто, а есть те, что умеренно. Те, кто дает часто, говорят, что они не хотят пропустить какое-либо серьезное воспаление. Те, кто дает редко, говорят, что могут отличить серьёзную инфекцию от лёгкой.  И я всегда люблю приводить пример Швеции.

Педиатры в Швеции дают на 40% меньше антибиотиков, чем педиатры в США. Они оценивают состояние здоровья намного лучше, чем врачи в США. И в Швеции нет страшных вспышек заболеваний у младенцев. Это означает, что они по крайней мере так же здоровы, как младенцы в США. Это указывает на то, что более половины антибиотиков, назначаемых младенцам и детям в США, являются “ненужными”.

Shutterstock

— Если да, то наблюдается ли у детей в Швеции меньше неврологических заболеваний, таких как аутизм, синдром дефицита внимания и гиперактивности СДВГ (ADHD)?

— Это было бы правдой, если бы антибиотики были единственной причиной этих заболеваний.

— Следовательно, возникает вопрос, являются ли антибиотики, назначаемые младенцам и детям, основной или вторичной причиной этих неврологических заболеваний.

— Я верю, что мы найдем ответ на этот вопрос в будущем. Нас интересуют расстройства аутистического спектра и расстройства с дефицитом внимания, распространённость которых возросла в эпоху антибиотиков. Так что это вопрос, который необходимо задать: играют ли в этом антибиотики главную или второстепенную роль?

— Сохраняются ли изменения кишечных бактерий и головного мозга под действием антибиотиков в человеке навсегда?

— В данном исследовании мы не проверяли этот вопрос. Но в другом исследовании метаболизма на мышах, опубликованном в журнале Cell, мы обнаружили, что когда бактериальная популяция меняется в раннем возрасте, это может иметь пожизненные результаты.

— Могут ли антибиотики влиять на бактериальную (микробиомную) популяцию эмбрионов, когда они ещё находятся в утробе матери?

— У плода в утробе матери ещё нет бактериальной популяции, поэтому эффект не является прямым. Но когда мать принимает антибиотики, это повлияет на её бактериальную популяцию, и это повлияет на бактериальную популяцию, которую ребёнок унаследует от неё. Потому что первые бактерии, которые получает ребенок, происходят от его матери.

Когда ребёнок проходит через родовые пути, он начинает подвергаться воздействию бактерий матери. Это самый крупный компонент бактерий, который получает ребёнок. Поэтому, если мать принимала антибиотики во время беременности или в процессе родов, разнообразие её бактериальной популяции не будет в пределах нормы и она оставит ребенку аномальный бактериальный состав.

—  А как насчет грудного вскармливания? Если мать кормит грудью и принимает антибиотики, повлияет ли это на бактериальную популяцию ребенка?

— Да, конечно, это повлияет.

— Что будут делать женщины, которые рожают путем кесарева сечения и должны принимать антибиотики?

— Женщинам, которым проводится кесарево сечение, почти всегда назначают антибиотики, и это влияет на ребёнка. Проблема в США заключается в том, что врачи делают слишком часто кесарева сечения. В США каждый третий ребёнок рождается с помощью кесарева сечения. А когда более 15 процентов детей рождаются с помощью кесарева сечения, что-то не так с медицинским учреждением. Врачи считают кесарево сечение более удобным, чем обычные роды, матери считают его более удобным, больницы считают его более удобным, страховые компании считают его более удобным.

Всем нравится, но для ребёнка это не самое лучшее. Никто не думает, как это отразится на бактериальной популяции ребенка. Все думают, что если популяция бактерий пострадает, она выздоровеет. Но если она пострадает в критический период развития, то даже если она выздоровеет, уже будет слишком поздно. В некоторых странах, например, в Швеции или Нидерландах, около десяти процентов женщин имеют роды путём кесарева сечения. Вероятно, это правильный показатель для кесарева сечения.

В Израиле исследование, проведённое в сотрудничестве с Медицинским центром Сорока и Университетом Бен-Гуриона в Беэр-Шеве, показало, что частота кесарева сечения до эпидемии корона-вируса составляла 16,5 %, а в 2020 году выросла на 18,4 %.

— Почему в своем исследовании вы выбрали пенициллин? Будут ли результаты аналогичны для других типов антибиотиков?

— В нашем исследовании мы не тестировали другие антибиотики, но выбрали пенициллин по нескольким причинам. Одна из них заключается в том, что в США пенициллин и его производные являются наиболее широко используемыми антибиотиками для детей младшего возраста. И во многих странах мира пенициллин используется для лечения детей младшего возраста. Кроме того, за последнее десятилетие мы провели множество экспериментов с пенициллином в исследованиях на мышах, и у нас было много данных и чёткая модель правильной дозы.

Профессор Блейзер завершает интервью важной рекомендацией:

«Очень важно объяснить широкой общественности риск приёма антибиотиков. Многие родители приходят в поликлинику и просят врача дать ребёнку антибиотики, и многие врачи не выдерживают напора. Врач должен тщательно осмотреть ребёнка и, используя свои клинические знания и опыт, решить, можно ли подождать несколько дней, дать ребёнку много пить и посмотреть, что будет дальше.  Если бы врачи это делали, не поддавались сразу на родительское давление, не назначали бы антибиотики по телефону без осмотра ребёнка, а вместо этого объясняли им, что не каждый случай оправдывает антибиотики, и говорили о рисках — курс антибиотиков пошёл бы на убыль».